Retatrutida (GLP-1/GIP/Glucagón)
- Onyx Gen Labz
- 6 dic 2025
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Mecanismo de acción
Retatrutida es un agonista triple de receptores hormonales: activa los receptores de GLP-1, GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y el receptor de glucagón. En otras palabras, es una molécula diseñada para imitar la acción de tres hormonas naturales involucradas en la regulación metabólica. Este fármaco experimental combina en un solo péptido la acción incretina dual (GLP-1 + GIP) junto con la activación del receptor de glucagón. El objetivo de esta triple activación es aprovechar efectos metabólicos complementarios: la señal de GLP-1 y GIP potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa y reduce el apetito, mientras que la activación del receptor de glucagón puede aumentar el gasto energético y la oxidación de grasas, contrarrestando la reducción del metabolismo que suele acompañar la pérdida de peso.
A nivel molecular, retatrutida es un péptido sintético (derivado de secuencias de GIP) al que se le ha añadido una cadena acilada que prolonga su vida media, permitiendo la administración subcutánea semanal. Su estructura le permite activar con alta potencia los tres receptores diana. Esta triple activación desencadena múltiples vías: aumento de insulina y disminución de glucagón (por los efectos incretínicos), retardo del vaciamiento gástrico y reducción del apetito (vía GLP-1 en el sistema nervioso central) y un incremento moderado de la termogénesis hepática y lipólisis (por el efecto del glucagón). En conjunto, estos mecanismos conducen a una marcada reducción de peso corporal, mejoran el control de la glucemia y generan beneficios metabólicos integrales según los estudios preliminares. Cabe destacar que muchos de los mecanismos propuestos (como el aumento del gasto energético por glucagón) se basan en estudios en animales, y la magnitud de esos efectos en humanos aún se está investigando.
Usos clínicos
Retatrutida aún no está aprobada para uso clínico general (a 2025), ya que se encuentra en fase de investigación clínica. Sus indicaciones potenciales son principalmente el tratamiento de la obesidad y, posiblemente, de la diabetes tipo 2. Actualmente, retatrutida ha completado estudios de fase II en obesidad con resultados muy prometedores (detallados más abajo) y se halla en ensayos de fase III para obesidad y sobrepeso (programa de estudios TRIUMPH). No se ha comercializado aún, pero de aprobarse, sería el primer agonista triple en el arsenal terapéutico contra la obesidad y la diabetes.
En cuanto a diabetes mellitus tipo 2, aunque los ensayos principales publicados de retatrutida se han enfocado en pérdida de peso, Eli Lilly (la compañía desarrolladora) también está investigando su eficacia glucémica en personas con diabetes. Dado su mecanismo de acción, se espera que retatrutida mejore la HbA1c y otros parámetros glucémicos de manera similar o superior a los agonistas duales existentes. De hecho, en estudios iniciales fase II en pacientes con diabetes y obesidad, retatrutida mostró reducciones significativas de la HbA1c junto con la pérdida de peso. También se reportaron mejoras en condiciones metabólicas asociadas: por ejemplo, disminución de la esteatosis hepática (hígado graso) y mejoría de marcadores de enfermedad renal diabética en algunos pacientes durante estudios tempranos. Estas observaciones sugieren un potencial uso amplio en el síndrome metabólico, abordando simultáneamente varias comorbilidades (diabetes, obesidad, hígado graso, riesgo cardiovascular, etc.). No obstante, hasta contar con la evidencia de los estudios fase III y la aprobación regulatoria, retatrutida solo se emplea dentro de ensayos clínicos controlados.
Efectos secundarios y perfil de seguridad
Los efectos adversos observados con retatrutida en ensayos clínicos hasta ahora son similares a los de otros agonistas de incretinas, predominando los síntomas gastrointestinales. En el ensayo fase II en obesidad, los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales, especialmente náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, disminución del apetito y malestar estomacal, y mostraron ser dependientes de la dosis (más frecuentes e intensos con dosis más altas). Afortunadamente, la mayoría de estos efectos fueron de intensidad leve a moderada y transitorios. Para mejorar la tolerabilidad, en los estudios se empleó una escalada de dosis gradual (por ejemplo, iniciando con dosis más bajas las primeras semanas) logrando mitigar parcialmente los síntomas gastrointestinales en los grupos de dosis alta. A modo de referencia, aproximadamente un 5–7% de los pacientes en los grupos de dosis medias/altas de retatrutida abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos, comparado con ~2% en el grupo placebo.
En cuanto a otros efectos, se detectó que retatrutida produce un modesto aumento de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis. En el ensayo de 48 semanas, el pulso de los pacientes tratados con dosis altas se elevó en varios latidos por minuto, alcanzando un pico hacia las 24 semanas, aunque posteriormente tendió a disminuir algo para la semana 48. Este efecto de incremento del ritmo cardíaco se ha visto también con los agonistas GLP-1 puros y con tirzepatida, y se está estudiando su relevancia clínica (podría relacionarse con la activación simpática por la pérdida de peso o efectos directos en el nodo sinusal). No se registraron, sin embargo, eventos cardiacos adversos mayores atribuidos a retatrutida en el seguimiento de corto plazo disponible.
Evidencia de estudios clínicos
La evidencia en humanos de retatrutida proviene sobre todo de un ensayo clínico de fase II publicado en 2023 en NEJM, que evaluó múltiples dosis del fármaco en 338 adultos con obesidad (IMC ≥30, o ≥27 con comorbilidades) durante 48 semanas. Los resultados de pérdida de peso fueron notables e incluso superiores a los logrados con agonistas duales previos. A las 48 semanas de tratamiento, los pacientes alcanzaron reducciones medias de peso corporal de hasta 22.8% con la dosis de 8 mg y 24.2% con la dosis máxima de 12 mg, en comparación con una reducción de solo ~2.1% en el grupo placebo. Este grado de eficacia (cercano al 25% de reducción de peso promedio) no tiene precedentes en farmacoterapia para la obesidad hasta la fecha. Incluso con dosis intermedias los efectos fueron marcados (por ejemplo, −17.1% de peso con 4 mg).
Es importante resaltar la proporción de pacientes que lograron pérdidas de peso clínicamente significativas: prácticamente todos los participantes en los grupos de 8 mg y 12 mg (≥91%) consiguieron al menos un 10% de reducción de peso, y tres de cada cuatro pacientes con la dosis más alta alcanzaron ≥15% de pérdida de peso. Incluso, alrededor del 83% de los pacientes con 12 mg bajaron más del 15% de su peso, y más de la mitad superaron el 20% de pérdida. En contraste, en el grupo placebo solo un 2% de los pacientes perdió ≥15% de peso, evidenciando la diferencia dramática. Además de la reducción ponderal, el estudio reportó mejoras metabólicas concomitantes, incluyendo disminución de la glucemia (en los participantes con prediabetes/diabetes), reducción de la circunferencia de cintura y mejoras en parámetros como presión arterial y perfil lipídico, consistentes con la magnitud de la pérdida de peso lograda.
Tras 48 semanas, muchos pacientes continuaban en descenso ponderal sin haber llegado a meseta, lo que sugiere que estudios más prolongados podrían mostrar pérdidas aún mayores con retatrutida. De hecho, se ha propuesto extender los ensayos a 72 semanas o más, y ya está en marcha un ensayo fase III que evalúa 88 semanas de tratamiento. También se están conduciendo estudios específicos en diabetes tipo 2 para cuantificar la reducción de HbA1c y la necesidad de medicamentos adicionales cuando se usa retatrutida.
Un aspecto destacado es que retatrutida parece beneficiosa en complicaciones metabólicas asociadas: en la fase II, los pacientes con hígado graso mostraron reducciones en enzimas hepáticas y en grasa hepática medidos por imágenes, apuntando a un posible tratamiento futuro para la esteatohepatitis no alcohólica. Asimismo, se observó mejoría en marcadores de resistencia a la insulina y en algunos parámetros renales en diabéticos. Estos hallazgos, aunque preliminares, indican que los efectos de retatrutida podrían ir más allá de la simple pérdida de peso, impactando positivamente en varias comorbilidades del síndrome metabólico.
Referencias - Retatrutida (GLP-1/GIP/Glucagón)
Badman M.K. et al. (2023). Retatrutide—A Novel Triple-Receptor Agonist in Obesity Treatment. Biomolecules, 15(6), 796.
Jastreboff A.M. et al. (2023). Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – Phase 2 Trial. N Engl J Med, 389(6), 514–526.
MedlinePlus. Información general sobre tratamientos experimentales para la obesidad (actualizado septiembre 2025).
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