KISSPEPTIN (KISS1-GENE)

Mecanismo de acción  
 La kisspeptina es una familia de péptidos (ej. kisspeptina-54, también llamada metastina) derivados del gen KISS1. Fue inicialmente descubierta por su papel en cáncer: KISS1 se identificó en 1996 como un gen supresor de metástasis capaz de inhibir la diseminación de melanomas y carcinomas de mama. Posteriormente se esclareció su función esencial en el sistema endocrino reproductivo. Las kisspeptinas se unen al receptor acoplado a proteína G GPR54 (KISS1R) en neuronas del hipotálamo, activando la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La GnRH hipotalámica estimula a su vez la hipófisis para secretar las gonadotropinas LH y FSH, desencadenando la producción de testosterona/estrógenos y la maduración sexual (pubertad). De hecho, mutaciones que inactivan el receptor GPR54 causan hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (falla en iniciar la pubertad por déficit de GnRH) tanto en humanos como en modelos animales, lo que evidencia que la señal de kisspeptina es indispensable para el desarrollo puberal normal. Además de su rol central en el eje reproductivo, la kisspeptina y su receptor se expresan en otras áreas (corteza límbica, placenta, etc.), sugiriendo funciones moduladoras en conducta sexual, metabolismo y función placentaria, las cuales son objeto de investigación.    


Usos clínicos o terapéuticos   
La kisspeptina ha emergido como un agente terapéutico potencial en trastornos reproductivos y sexuales. Por su capacidad de inducir GnRH, se ha utilizado experimentalmente para tratar disfunciones hipotalámicas: por ejemplo, en mujeres con amenorrea hipotalámica (falta de menstruación por estrés o bajo peso), la administración de kisspeptina logró reactivar la liberación de GnRH/LH, restaurando la función ovárica en estudios piloto[19]. También se investiga su uso en hiperprolactinemia y en hipogonadismo asociado a obesidad, donde podría restablecer los pulsos hormonales deficientes[19]. En reproducción asistida (FIV), kisspeptina-54 ha sido probada como un disparador hormonal para inducir la maduración final de ovocitos. Un ensayo clínico temprano demostró que una sola inyección de kisspeptina puede reemplazar al hCG para desencadenar la ovulación en mujeres sometidas a FIV, sin provocar síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS), una complicación grave que sí puede ocurrir con hCG[20]. Esto sugiere que kisspeptina podría ofrecer una alternativa más segura para inducir la ovulación en tratamientos de fertilidad[21]. Por otro lado, la kisspeptina ha cobrado interés en el campo de la medicina sexual: trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD). Estudios clínicos recientes en hombres y mujeres con deseo sexual muy bajo demostraron que infusiones de kisspeptina mejoran la excitación cerebral y el deseo sexual comparado con placebo[22]. En estos ensayos (Imperial College London, 2022-2023), los pacientes tratados con kisspeptina reportaron mayor interés sexual y en hombres se observó efecto pro-erección, abriendo la puerta a terapias para la disfunción sexual psicógena[23]. Adicionalmente, datos preliminares sugieren posibles beneficios óseos y metabólicos: se ha vinculado la señal de kisspeptina con la  densidad mineral ósea (por interacción con osteoblastos) y con la modulación del hígado graso no alcohólico, aunque estas aplicaciones están en fases muy iniciales. En conjunto, la kisspeptina se perfila como un tratamiento novedoso para infertilidad (como inductor ovulatorio), ciertos casos de hipogonadismo central y trastornos del deseo sexual, entre otros.   


 Efectos secundarios o riesgos asociados    
Al ser una hormona endógena, la kisspeptina administrada en contextos controlados ha mostrado buena tolerabilidad. En ensayos clínicos con infusión intravenosa (p.ej., estudios en HSDD), no se han reportado efectos adversos serios ni cambios clínicamente relevantes en signos vitales en comparación con placebo. Tanto mujeres como hombres recibieron kisspeptina bajo monitorización y no presentaron reacciones alérgicas, alteraciones de presión arterial ni de frecuencia cardiaca. Algunos participantes refirieron rubor facial transitorio o sensación de calor durante la infusión, lo cual concuerda con la elevación aguda de hormonas (similar a los bochornos por LH), pero estos síntomas fueron leves y pasajeros. En general, la administración de kisspeptina se considera segura en el corto plazo: por ejemplo, un estudio en 32 hombres con infusión de kisspeptina-54 confirmó ausencia de efectos ansiógenos o colaterales, y ningún evento adverso significativo en comparación al placebo. 


Riesgos potenciales: 
dado que aún no existe un producto comercial aprobado de kisspeptina, su uso fuera de ensayos conlleva incertidumbre. Las formulaciones sintéticas (como el fragmento decapéptido kisspeptina-10) podrían teóricamente inducir anticuerpos o reacciones inmunes si se usan repetidamente. De hecho, la FDA incluyó a la kisspeptina-10 en una lista de sustancias no aprobadas que podrían presentar riesgo de inmunogenicidad y carecen de datos de seguridad suficientes. Por ello, cualquier aplicación de kisspeptina debe ser vigilada en investigación. Hasta la fecha, los estudios sugieren un perfil de seguridad favorable, pero se requieren más datos de larga duración (p.ej., sobre posibles efectos en otros sistemas hormonales o en fetos si se usa durante el embarazo)