METHYLENE BLUE (C16H18ClN3S)

Mecanismo de acción    
El azul de metileno (cloruro de metiltioninio) actúa como agente redox y aceptador/donador de electrones a nivel celular. En el tratamiento de la metahemoglobinemia, el azul de metileno es reducido por la enzima NADPH-metahemoglobina reductasa a leucometileno, el cual dona electrones que reconvierten la metahemoglobina (Fe³⁺) en hemoglobina funcional (Fe²⁺) capaz de transportar oxígeno. Este ciclo redox se sostiene gracias a la regeneración de NADPH en la vía de las pentosas fosfato. Adicionalmente, el azul de metileno puede modular la respiración mitocondrial: funciona como transportador electrónico alternativo en la cadena respiratoria, aceptando electrones acumulados (por ejemplo, cuando hay disfunción de ciertas enzimas) y facilitando la producción de ATP. A dosis mayores, también inhibe la vía del óxido nítrico (NO) al unirse e inhibir la guanilato ciclasa soluble en músculo liso, evitando la acumulación de GMPc; este efecto contrarresta la vasodilatación excesiva inducida por NO. Asimismo, el azul de metileno inhibe la monoaminooxidasa A (MAO-A) de forma reversible, pudiendo elevar niveles de neurotransmisores e implicando riesgo de síndrome serotoninérgico si se combina con antidepresivos. En el sistema nervioso, también se le atribuye inhibir la producción de glutamato vía óxido nítrico sintasa, reducir la activación de inflamasomas (NLRP3/NLRC4) y actuar como antioxidante neuroprotector.  


Usos clínicos y terapéuticos 
Antídoto en metahemoglobinemia: Es el uso clínico más establecido. La solución inyectable al 1% (10 mg/mL) administrada a 1–2 mg/kg IV revierte rápidamente la metahemoglobinemia, restaurando el hierro hem por completo a su estado reducido y recuperando la capacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno[6]. También puede administrarse por vía oral en algunos casos. Este tratamiento es vital en metahemoglobinemias adquiridas por tóxicos (ej. nitritos, dapsona) o congénitas sintomáticas. Shock vasopléjico refractario (ej. séptico o post-bypass): Como terapia coadyuvante, el azul de metileno ayuda a revertir hipotensión severa resistente a vasopresores. Su mecanismo es la inhibición de la guanilato ciclasa y la reducción de exceso de NO, lo que aumenta la resistencia vascular y la presión arterial. Estudios y casos clínicos reportan mejoría hemodinámica rápida con bolos de 1–2 mg/kg IV en síndromes vasodilatados de origen séptico o post-cirugía cardiaca.    · Neurotoxicidad por ifosfamida  Se usa off-label en la encefalopatía inducida por ifosfamida (quimioterápico) tanto en profilaxis como tratamiento. El azul de metileno evita la acumulación del metabolito tóxico cloroacetaldehído al actuar como aceptador alternativo de electrones, restaurando la función mitocondrial y bloqueando la formación de metabolitos neurotóxicos. Esto ha mostrado aliviar síntomas neurológicos y prevenir recurrencia en pacientes que reciben ifosfamida. Antídoto en intoxicación por cianuro: Aunque el protocolo estándar de cianuro involucra nitritos y tiosulfato, el azul de metileno 1% se ha utilizado como medida adicional en algunos casos. Puede ayudar revirtiendo la metahemoglobinemia inducida terapéuticamente y contrarrestando la vasodilatación por NO asociada a la toxina. Su administración debe ser inmediata y bajo monitorización intensiva.    · Infecciones urinarias y antisepsia  Posee propiedades antisépticas leves en vías urinarias; en el pasado se incluyó en preparaciones para infecciones urinarias por su acción bacteriostática y porque tiñe la orina facilitando el seguimiento. Sin embargo, su uso actual en UTI es limitado. Tópicamente, en algunos países se emplea una solución de azul de metileno para desinfectar heridas cutáneas y favorecer la cicatrización (efecto astringente), aunque esto es un uso tradicional más que basado en evidencia robusta.    · Uso diagnóstico (colorante quirúrgico)  El azul de metileno al 1% se utiliza para marcar tejido o rutas anatómicas durante procedimientos. Por ejemplo, en cirugía oncológica para mapear el ganglio centinela en cáncer de mama, donde el tinte ayuda a identificar el primer ganglio linfático de drenaje tumoral. También se emplea para delinear glándulas paratiroides en cirugías de tiroides, detectar fístulas (p. ej., administrando vía vesical para visualizar filtraciones), y en pruebas de permeabilidad gastrointestinal. En laboratorio, se usa como colorante histológico y en pruebas de microbiología (tinción de muestras, azul de metileno de Wright, etc.).    · Malaria (uso histórico)  Fue el primer antimalárico sintético usado exitosamente a finales del siglo XIX. Aunque cayó en desuso por efectos secundarios (p. ej. coloración azul de orina/escleras), investigaciones recientes han resurgido su estudio en combinación con terapias actuales, mostrando eficacia contra fases del parásito malaria y reducción de la transmisibilidad. Su uso en malaria requiere más investigación pero evidencia moderna sugiere que puede potenciar tratamientos estándar.  · Trastornos neurodegenerativos (uso propuesto): Derivados de azul de metileno (como LMTM o “Rember”) se investigaron como terapias en Alzheimer por su capacidad para inhibir la agregación de proteína Tau y mejorar función mitocondrial neuronal. No obstante, ensayos clínicos en pacientes con Alzheimer leve-moderado no mostraron beneficios cognitivos significativos frente a placebo. Se ha planteado también su uso en Parkinson y otras demencias por sus efectos neuroprotectores, pero hasta ahora sin evidencia concluyente en humanos.    


Efectos secundarios y riesgos    
El azul de metileno, usado en dosis terapéuticas bajas (1–2 mg/kg), suele ser bien tolerado, pero puede producir efectos adversos dose-dependientes. Los efectos secundarios comunes incluyen cefalea, mareo, náuseas, sudoración e inquietud. Debido a su intenso colorante, puede provocar cianosis reversible (coloración azulada de piel, labios o uñas) y teñir la orina de color azul verdoso u oscura durante horas después de la administración. Es frecuente observar una disminución falsamente baja de la saturación de oxígeno en el oxímetro de pulso inmediatamente tras la inyección, dado que el tinte interfiere con la lectura espectrofotométrica.  Entre los riesgos graves se destaca la anemia hemolítica aguda en pacientes con deficiencia de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). En individuos con G6PD, el azul de metileno no puede ser reducido eficazmente a su forma leuco, acumulándose y provocando estrés oxidativo en eritrocitos. Por ello está contraindicado en esta deficiencia enzimática debido al riesgo de hemólisis masiva y anemia severa. También, dosis excesivas (>7 mg/kg acumuladas) deben evitarse, ya que paradójicamente pueden inducir metahemoglobinemia rebote y hemólisis incluso en pacientes con G6PD normal. Otro riesgo importante es el síndrome serotoninérgico, porque el azul de metileno actúa como un inhibidor reversible de MAO-A. Si se administra junto con antidepresivos ISRS/IRSN u otros fármacos serotoninérgicos, puede precipitar niveles tóxicos de serotonina. Se han reportado casos de confusión, hipertermia, hipertensión, rigidez muscular e incluso coma cuando MB se combinó inadvertidamente con estos fármacos. Por tal motivo se recomienda suspender antidepresivos al menos 2 semanas antes de usar azul de metileno electivamente, y evitar su coadministración salvo en situaciones de emergencia antidótica