RETATRUTIDE (GLP/GIP/GLUCAGON)

Mecanismo de acción:
Retatrutida es un agonista triple que activa GLP-1, GIP y el receptor de glucagón, diseñado para imitar tres hormonas clave del metabolismo. La señal GLP-1 + GIP aumenta la secreción de insulina dependiente de glucosa, reduce el apetito y retarda el vaciamiento gástrico (incluyendo efectos en SNC por GLP-1). La activación del receptor de glucagón puede favorecer mayor gasto energético y oxidación de grasas, ayudando a contrarrestar la caída metabólica típica de la pérdida de peso. A nivel estructural, es un péptido sintético derivado de secuencias de GIP con cadena acilada para vida media prolongada y administración subcutánea semanal. Se aclara que algunos mecanismos (p. ej., gasto energético por glucagón) provienen sobre todo de estudios en animales, y en humanos aún se investiga su magnitud.
Usos clínicos:
A 2025, retatrutida no está aprobada para uso clínico general; permanece en investigación. Sus indicaciones potenciales principales son obesidad y posiblemente diabetes tipo 2. Ya completó fase II en obesidad y está en fase III para obesidad/sobrepeso (programa TRIUMPH). En diabetes tipo 2, aunque los estudios publicados se han centrado en pérdida de peso, Eli Lilly evalúa su impacto glucémico; en estudios iniciales fase II en pacientes con diabetes y obesidad se observaron reducciones significativas de HbA1c junto con pérdida de peso. También se mencionan mejoras tempranas en esteatosis hepática y algunos marcadores renales, sugiriendo posible utilidad en síndrome metabólico, pero aún sin evidencia definitiva de fase III ni aprobación regulatoria.
Efectos secundarios y seguridad:
Los eventos adversos se parecen a otros agonistas incretínicos, predominando síntomas gastrointestinales: náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, disminución del apetito y malestar estomacal, con dependencia de dosis. Suelen ser leves a moderados y transitorios, y la escalada gradual de dosis mejora tolerabilidad. Aproximadamente 5–7% abandonaron por efectos adversos en dosis medias/altas vs ~2% placebo. También se reportó un aumento modesto de la frecuencia cardíaca dependiente de dosis (pico alrededor de 24 semanas, con tendencia a disminuir hacia 48 semanas). No se registraron eventos cardiovasculares mayores atribuibles al fármaco en el seguimiento corto disponible.
Evidencia clínica principal:
La evidencia en humanos proviene sobre todo de un ensayo fase II publicado en 2023 en NEJM, con 338 adultos con obesidad (IMC ≥30 o ≥27 con comorbilidades) tratados 48 semanas. La pérdida de peso fue notable: hasta −22.8% (8 mg) y −24.2% (12 mg) vs ~−2.1% placebo; con 4 mg, −17.1%. En respuesta clínica, ≥91% de los grupos 8 mg y 12 mg lograron ≥10% de pérdida; con 12 mg, alrededor de 83% superó ≥15%, y más de la mitad superó 20%. En placebo, solo 2% alcanzó ≥15%. Además, se reportaron mejoras en glucemia (en prediabetes/diabetes), circunferencia de cintura, presión arterial y perfil lipídico. Muchos pacientes seguían perdiendo peso a la semana 48 (sin meseta), por lo que se plantean estudios más largos (72 semanas o más) y ya existe un fase III evaluando 88 semanas. También se observaron señales preliminares favorables en hígado graso (enzimas y grasa hepática por imágenes), resistencia a la insulina y algunos parámetros renales, aunque estos hallazgos requieren confirmación.
Referencias
- Retatrutida (GLP-1/GIP/Glucagón)  Badman M.K. et al. (2023). Retatrutide—A Novel Triple-Receptor Agonist in Obesity Treatment. Biomolecules, 15(6), 796. https://www.mdpi.com/2218-273X/15/6/796 Jastreboff A.M. et al. (2023). Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – Phase 2 Trial. N Engl J Med, 389(6), 514–526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37368497/ MedlinePlus. Información general sobre tratamientos experimentales para la obesidad (actualizado septiembre 2025). https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a623007.html