TRZ (GLP-1/GIP)

Mecanismo de acción
 La semaglutida es un análogo del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) que actúa como agonista del receptor de GLP-1. Al unirse a este receptor, estimula la secreción de insulina dependiente de la glucosa, especialmente cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, y reduce la liberación pancreática de glucagón. Además, retrasa el vaciamiento gástrico, prolongando la digestión, y actúa a nivel central para reducir el apetito y aumentar la saciedad, lo que en conjunto conduce a una menor ingesta calórica y promueve la pérdida de peso. Estos efectos imitan la acción de las incretinas naturales (hormonas intestinales que regulan la glucemia) y explican sus beneficios tanto para el control glucémico como para el control del peso. Asimismo, la activación de los receptores de GLP-1 en los tejidos periféricos y el sistema nervioso central contribuye a una mejor homeostasis energética, una mayor sensibilidad a la insulina y podría ejercer efectos antiinflamatorios y cardioprotectores, según estudios recientes.


 Usos clínicos
 La semaglutida está aprobada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 como terapia de segunda línea (o de primera línea en ciertos casos) para mejorar el control glucémico en pacientes que no alcanzan los objetivos adecuados únicamente con cambios en el estilo de vida. Debido a sus efectos metabólicos, también se utiliza para el manejo de la obesidad: en dosis más altas (2,4 mg semanales, formulado comercialmente como Wegovy®), está indicada como tratamiento crónico para la pérdida de peso en adultos con obesidad o sobrepeso con comorbilidades relacionadas con el peso.
 Más allá de la reducción de la glucosa, la semaglutida ha demostrado beneficios cardiovasculares. En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, la semaglutida reduce el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular. Más recientemente, un amplio ensayo clínico en pacientes con obesidad (pero sin diabetes) encontró que la semaglutida también reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares en individuos con obesidad y enfermedad cardiovascular preexistente. Además, en ciertos pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética, se ha observado que la semaglutida ralentiza la progresión de la enfermedad renal. En resumen, sus usos clínicos incluyen el control glucémico en la diabetes tipo 2, la reducción del riesgo cardiovascular en poblaciones de alto riesgo (personas con diabetes e individuos con obesidad y enfermedad cardiovascular) y el tratamiento adyuvante para lograr una pérdida de peso sustancial en la obesidad.


 Efectos secundarios y seguridad
 Al igual que otros agonistas del receptor GLP-1, la semaglutida causa principalmente efectos secundarios gastrointestinales. Los más comunes son náuseas, vómitos, diarrea, así como molestias o dolor abdominal, estreñimiento y síntomas de reflujo (eructos, acidez estomacal). Estos efectos suelen presentarse al inicio del tratamiento y tienden a disminuir con el tiempo a medida que el organismo se adapta; comenzar con dosis bajas y ajustar la dosis gradualmente ayuda a mejorar la tolerabilidad. Sin embargo, una pequeña proporción de pacientes no tolera bien estos síntomas y puede interrumpir el tratamiento. En el ensayo STEP 1 con semaglutida 2,4 mg, aproximadamente el 4,5 % de los pacientes interrumpieron el fármaco debido a efectos adversos gastrointestinales, en comparación con el 0,8 % del grupo placebo.