MITOCHONDRIAL OPEN READING FRAME (MOTS-C)

Mecanismo de acción    
MOTS-c es un péptido de 16 aminoácidos codificado por un pequeño ORF en el ADN mitocondrial (gen del 12S rRNA). Funciona como regulador metabólico activando la AMPK en células periféricas, lo que estimula la captación de glucosa y la glicólisis. También mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético e incluso contrarresta la ganancia de peso y la resistencia a insulina inducidas por dietas altas en grasas. Un rasgo distintivo de MOTS-c es su capacidad de translocarse al núcleo celular bajo estrés metabólico: en condiciones de estrés, la proteína migra de la mitocondria al núcleo (en un proceso dependiente de AMPK) y se une a factores de transcripción asociados a elementos de respuesta a radicales (ARE), modulando la expresión génica para mejorar la resistencia celular al estrés. En resumen, MOTS-c actúa como una señal mitocondrial con efectos endocrino-metabólicos, integrando la actividad mitocondrial con la regulación de genes nucleares para mantener la homeostasis energética.    


Usos clínicos o terapéuticos    
MOTS-c se estudia como terapia potencial en trastornos metabólicos. En modelos animales ha mostrado efectos antidiabéticos y antiobesidad: su administración mejora la utilización de glucosa, aumenta la sensibilidad a la insulina y previene la obesidad y la hiperglucemia en ratones con dieta hipercalórica. Debido a su capacidad de imitar efectos del ejercicio, se le ha llamado un "simulador del ejercicio" que podría beneficiar a personas con movilidad limitada. Por ejemplo, en ratones ancianos u obesos tratados con MOTS-c se observó un aumento significativo de la resistencia física (doblando la distancia y tiempo de carrera en cinta) comparado con controles. Envejecimiento: los niveles endógenos de MOTS-c declinan con la edad, y variantes genéticas en MOTS-c se han asociado a mayor longevidad human. Se postula que suplementar MOTS-c podría atenuar declives metabólicos ligados a la edad; en modelos celulares y animales revirtió signos de envejecimiento metabólico (mejorando la función mitocondrial y reduciendo inflamación). Salud cardiovascular: estudios preclínicos sugieren que MOTS-c ejerce efectos cardioprotectores similares al ejercicio, mejorando la función cardíaca y previniendo remodelación patológica en insuficiencia cardíaca a través de la activación de AMPK y vías de supervivencia celular. Un análogo sintético denominado CB4211 (desarrollado por CohBar) redujo la grasa hepática y el peso corporal en ratones obesos, y actualmente se evalúa en un ensayo clínico fase 1b para pacientes con hígado graso no alcohólico (NAFLD). En conjunto, MOTS-c se vislumbra como tratamiento potencial para síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, enfermedades cardiovasculares e incluso fragilidad asociada a la edad, aunque permanece en etapa de investigación.  Efectos secundarios o riesgos asociados. Los datos disponibles sugieren buena tolerancia a corto plazo: en un estudio preliminar con varones jóvenes, MOTS-c administrado por 7 días fue seguro y bien tolerado, sin evidenciar toxicidad. Los efectos adversos observados se limitan principalmente a reacciones leves en el sitio de la inyección (enrojecimiento o molestia local). Dado que MOTS-c activa AMPK (similar a la metformina), puede compartir algunos efectos con esta (por ejemplo, leve malestar gastrointestinal), aunque esto no ha sido documentado claramente.